阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等都是针对EGFR基因突变的肺癌靶向药，面对如此繁多的药物选择，Del19 突变患者怎样才能“用对药”呢 ?
在我国，约有50%的非小细胞肺腺癌患者携带EGFR基因突变[2]，其中多数突变亚型为19号外显子缺失突变(简称Del19)[3]。现有临床研究证实，不同亚型的EGFR突变对靶向药会呈现不同的治疗效果。因此，要是确认Del19突变，患者可能更需要考虑使用对Del19突变最有效的靶向药。毕竟，是否“用对药”在很大程度上将影响后续的治疗效果，甚至能决定患者“活多长”。
关于“用对药”这个问题，通常有三个因素值得Del19突变患者多加考虑：
1. 靶向药抑制 Del19 突变的能力
一项发表在《Cancer Science》的文献指出，科学家通过临床前的体外细胞实验发现，不同靶向药抑制Del19突变的能力存在较大差异[1]。
(图为靶向药对不同突变亚型抑制能力的综合评价)
该实验以IC50作为评估靶向药抑制能力差异的指标。什么意思呢?IC50即半数抑制浓度，指的是药物实现最大抑制效果50%时的浓度。说得更通俗一些，该数值越小，代表药物抑制突变的能力越强。
实验结果显示，几乎所有一代、二代和三代靶向药都有抑制Del19突变的能力，但 第二代靶向药阿法替尼和达可替尼 抑制 Del19 突变的能力更突出 ，理论上可能更有效控制 Del19 患者的肿瘤进展。
当然，选择有效治疗Del19突变的药物，衡量其抑制突变的能力只是第一步，药物使患者“活得长”才是见真章。
2. 靶 向药的生存数据
如果用跑步比赛来比喻肺癌治疗过程，我们肯定希望这是一场“马拉松”比赛，让患者尽可能地“活得长”，那么在治疗Del19突变这一“跑道”上，哪款靶向药会最有潜力成为“MVP选手”?
通过比较各靶向药的随机临床试验(Randomized controlled trial)和真实世界数据(Real World Evidence),第二代靶向药阿法替尼在治疗 Del19 突变方面显然“更胜一筹”，给患者带来了更好的生存获益 。
LUX-Lung 6 针对中国亚组的研究证实，相比化疗，阿法替尼可以延长中国Del19突变患者的OS(中位总生存期)15.35个月[4]。同样在真实世界研究中，阿法替尼治疗Del19突变患者的疗效也保持一致，甚至更为优异。
最近发表在《Future Oncology》的一项真实世界研究表明[5]，Del19患者初始治疗使用阿法替尼后序贯奥希替尼，OS(中位总生存期)高达45.7个月，掰一掰手指，竟有将近4年的生存时间!
而多项来自亚洲国家的真实世界研究也显示，阿法替尼治疗19号外显子缺失突变的 mPFS （中位无进展生存期）数据尤为亮眼 。在韩国，确诊肺癌后便用上阿法替尼的Del19患者，其 mPFS 竟飙升至 19.1 个月，远远高于吉非替尼的15.0月和厄洛替尼的16.3个月！ [ 6 ]
3. 靶向药提高 T790M 突变丰度的能力
肺癌治疗除了是一场“马拉松”，也是一场“持久战”。奔着“活得久”的目标，患者既要考虑靶向药的生存数据，还要考虑当靶向药出现耐药突变，是否能找到“靶向接力棒”来抑制新的突变。
我们都知道，T790M突变是所有第一或第二代靶向药耐药后难以回避的“治疗瓶颈”。不过，随着医学进步，近年面世的第三代靶向药奥希替尼已经可以抑制T790M突变[7]，延续患者的生命。
有了奥希替尼这一“EGFR靶向治疗防守线”，T790M突变不再可怕，最可怕的反而是出现其他尚未有靶向治疗方案的耐药突变。从逆向思维思考，如果可以尽可能增加T790M突变概率，对患者延续 EGFR 靶向治疗应该更有利 。就这点看，Del19突变患者无疑是“幸运”的，因为研究证实，相比其他突变亚型，Del19突变有高达73%的概率会出现T790M突变，也就是说， Del19 突变患者本身就更有机会用上奥希替尼“接力”后续的治疗 [ 8 ] 。
那么下一步，Del19突变患者如何能帮助奥希替尼这位“接力选手”发挥的更好呢?这就与T790M突变丰度 息息相关了。
T790M突变丰度，是基因检测报告中一个容易被忽视的指标，侧面反映肿瘤组织中含有T790M突变的癌细胞数量。其实早在2011年，广东省人民医院的吴一龙教授团队就提出，EGFR突变丰度与靶向药的疗效存在一定关联，突变丰度越高，靶向药的治疗效果会越好。 [9]
T790M突变作为一种EGFR突变亚型，其丰度自然也与靶向药疗效相“挂钩”。由此推断，如果能提高 T790M 突变丰度，就等于给奥希替尼增添更有杀伤力的“装备”，更有效治疗肿瘤 。
近年已有研究证实，相较于一代靶向药，阿法替尼由于具备 不可逆的阻断机制，能 更为显著提高T790M突变丰度 [ 10 ] ， 即阿法替尼更“强化”奥希替尼的治疗效果。具体表现在，Del 19患者经阿法替尼治疗后再使用奥希替尼，所获得的 mPFS （中位无进展生存期）更长。 据一项真实世界研究显示，在Del19突变亚型的亚组中，阿法替尼序贯奥希替尼的mPFS达到了30.6个月![11]
看似本文信息量有点大，但总览上述多个研究，我们可以归纳出三个重要结论：
· 从药物代谢动力学分析，不同靶向药抑制 EGFR 突变的能力不尽相同， Del 19突变患者最好选择更有力抑制 突变的二代靶向药；
· Del19 突变患者初始治疗使用阿法替尼，生存获益更明显；
· Del19突变患者初始使用EGFR-TKI靶向治疗后，后续出现T790M突变的概率高达73%，为序贯奥希替尼提供了机会；阿法替尼较一代靶向药显著提高了T790M突变丰度，序贯奥希替尼的疗效更好；
坦白说，阿法替尼由于之前在国内上市较晚，患者相对关注较少，不过客观公正地评价，这款靶向药可圈可点之处还真不少。小编最近就获悉，阿法替尼被世界卫生组织列入了最新版《基本用药目录》，这代表着阿法替尼的治疗有效性、安全性和可及性都获得了全球认可。而早在去年，阿法替尼在国内也被纳入了医保，患者的用药负担可以大大减轻，从这点考虑，在靶向治疗开始时就使用阿法替尼治疗的性价比可能更高，更有助于患者实现长期生存。
参考文献：
[1] Kobayashi Y, Mitsudomi T. Not all epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer are created equal: perspectives for individualized treatment strategy. Cancer Sci. 2016; 107(9): 1179–86. https://doi.org/10.1111/cas.12996.
[2] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S, Tsai CM, Khoa MT, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol. 2014;9:154–62.
[3] M. Wang, H. Zhong, L. Dai, L. Wang, P. Shen, Y. Wang, et al. P3.03-07 Co-Occurring Genomic Alterations in EGFR Altered Chinese Lung Adenocarcinoma Patients. Published: 2018-10 https://doi.org/10.1016/J.JTHO.2018.08.1684
[4] Yi-Long Wu, et al. Afatinib versus gemcitabine/cisplatin for first-line treatment of Chinese patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations: subgroup analysis of the LUX-Lung 6 trial. onco Targets Ther. 2018; 11: 8575–8587. Published online 2018 Nov 30. doi: 10.2147/OTT.S160358
[5] MJ Hochmair et al. Overall survival in patients with EGFR mutation-positive NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the observational GioTag study. Future Oncol. (2019)
[6] Youjin Kim, Se-Hoon Lee, Jin Seok Ahn, Myung-Ju Ahn, Keunchil Park, Jong-Mu Sun. Efficacy and Safety of Afatinib for EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer, Compared with Gefitinib or Erlotinib. Cancer Res Treat. 2019;51(2):502-509. doi: 10.4143/crt.2018.117. Epub 2018 Jun 13.
[7] Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.
[8] Jenkins S, Chih-Hsin Yang J, Janne PA et al. EGFR mutation analysis for prospective patient selection in two Phase II registration studies of osimertinib. J. Thorac Oncol. 12(8), 1247–1256 (2017).
[9] Zhou Q, Zhang XC, Chen ZH, Yin XL, Yang JJ, Xu CR, Yan HH, Chen HJ, Su J, Zhong WZ, Yang XN, An SJ, Wang BC, Huang YS, Wang Z, Wu YL. Relative abundance of EGFR mutations predicts benefit from gefitinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2011 Aug 20;29(24):3316-21
[10] Shinji Kohsaka et al. Future Oncol. (2019) 15(6), 637–652
[11] MJ Hochmair et al. Overall survival in patients with EGFR mutation-positive NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib: updated analysis of the observational GioTag study. Future Oncol. (2019)
