2019年8月14日，美国FDA宣告，同意结核病新药pretomanid上市，与贝达喹啉（bedaquiline）和利奈唑胺（linezolid）联用，三管齐下，以三种不同的办法一同进犯那些现已对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌，医治特定高度耐药肺结核患者。
撰文 | 菜菜
结核病是由结核杆菌（mycobacterium tuberculosis）引起的感染性疾病，归于飞沫传达：结核杆菌会在患者打喷嚏、咳嗽或说话时经过飞沫（aerosol droplet）散播，感染给健康人，比及结核杆菌打破免疫系统的按捺，在人体内繁衍成长时，就会使人患病，常常会构成肺部感染（俗称肺结核）。
结核病
结核病（Tuberculosis，又称TB）为结核杆菌感染引起的疾病，在古代史中就有记载。结核一般构成肺部感染，也会感染身体的其他部分。大大都感染者没有症状，此型态感染称为埋伏结核感染。假如此刻没有恰当医治，10%的埋伏感染患者会恶化为开放性结核病（Active tuberculosis），致死率为 50%。结核病归于飞沫感染性疾病。即，病原领会借由开放性结核患者咳嗽、打喷嚏，或说话进程中所发生的飞沫分布；而埋伏性结核病患者则不会分布疾病。
结核病的典型症状包括缓慢咳嗽、咳血、发烧、夜间盗汗，以及体重减轻。感染其他器官则或许导致其他症状。经过筛检高风险者、前期确诊和医治，以及接种卡介苗等办法可防备肺结核。医治则需求调配不同的抗生素组合，运用一段时刻，但近年具有抗生素抗药性的结核杆菌（MDR-TB）日益添加。
世界上大约有三分之一的人口患有无法感染的埋伏性结核病。全球每年大约有1%的人口新感染该病，2014年全球有960万名开放性结核病患者，150万例逝世，逝世者傍边有95%是来自展开我国家。自2000年起，全球新病例数已逐年下降。在许多亚洲与非洲国家，大约有80%的人肺结核查验成果为阳性，而在美国的人口中约有5-10%的人肺结核查验为阳性。
结核病的前史适当悠长，可追溯至新石器时代，在这悠长前史中的绝大大都时刻，结核病都归于无药可医的难治之症，只要三分之一的患者可以在确诊后存活五年以上。哈佛、肖邦、鲁迅、费雯丽、林徽因、冲田总司……这些名人都是结核病的牺牲品。
费雯丽在《乱世佳人》的拍照中染上了肺结核
直到抗生素呈现，人类才有了抵挡结核病的兵器[1]。
首个用于结核病医治的抗生素是链霉素：由美国科学家Selman Waksman在1943年发现的链霉素， 1945年在动物试验中有用按捺了结核杆菌，1949年被初次用于结核病患者，取得了史无前例的效果。
可是，结核杆菌会迅速展开出对链霉素的耐药性，也就严峻约束了链霉素对结核病的临床运用。
1951年，异烟肼（isoniazid）进入人们的视界，它对结核杆菌的按捺效果大大优于此前的任何抗生素，并且廉价、安全，很快就成为了医治结核病的一线药物。
可是，结核杆菌很快又呈现了对异烟肼的耐药性，独自运用异烟肼来医治结核病，无法取得好效果。
所以，人们又开端寻觅异烟肼的伙伴：1961年发现乙胺丁醇（ethambutol）可用于医治有异烟肼耐药性的结核病；1966年发现利福平（rifampin）与异烟肼、 乙胺丁醇三药联用，能缩短阶段并改进效果；1979年发现吡嗪酰胺（pyrazinamide）与异烟肼、利福平三药联用，能进一步缩短阶段和进步治愈率[1]。
现在，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺这四大抗生素，依然是结核病一线医治的中心。还有环丝氨酸（cycloserine）、乙硫异烟胺（ethionamide）、卡那霉素（kanamycin）和卷曲霉素（capreomycin）等抗生素可以用于二线医治，医治现已对一线疗法发生耐药性的结核病。
这些抗生素们，可以说是活人无数、功德无量了。
不过，现在每年全球依然会有挨近160万人死于结核病，其间大都是来自展开我国家，而新的耐药性结核的呈现，更是给结核病医治提出了新难题。
耐药变种
由于患者漏服医治药物，或在医治周期完结前停止医治而发生的结核病耐药变种对医治药物有不同程度的抗药性。对利福平（rifampicin）和异烟肼（isoniazid）等一线药物具抗药性的结核称作“多药抗药性结核”（MDR-TB）。多药抗药性结核中，对悉数喹诺酮类药物以及至少对二线医治结核药物中卡那霉素（kanamycin）、卷曲霉素（capreomycin）和阿米卡霉素之一具有抗药性的结核病称为广泛耐药结核（XDR-TB）。
耐药结核具有逝世率高（MDR-TB逝世率与肺癌相似，XDR-TB更高出许多），感染性低的特色，一般只由一般结核患者医治不妥发生，只要在低免疫人群（如HIV遍及感染）中会呈现人与人直接传达。
2012年1月，继伊朗后，在印度也发现12例彻底抗药性肺结核病例，傍边有10例发生于孟买。
回忆结核病医治史，耐药性始终是结核病医治中存在的大难题，如同只要持续发现新的药物，才干持续打破窘境。可是，现已好久没有新品种的抗结核药物上市了。根据联合国的估计，假如不采纳办法，到2050年，每年死于结核的人数或许会到达一千万。
好在，经过了绵长的空窗期，前不久，结核病医治又呈现了新的期望：FDA在2019年8月14日同意了一个耐药性结核病的新疗法，在贝达喹啉和利奈唑胺这两种已有的抗生素的基础上，加入了一个新药pretomanid，构成三药联用，三管齐下，以三种不同的办法一同向那些现已对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌主张进犯。
在针对广泛耐药结核（extensively drug-resistant TB）的临床试验中，这个三管齐下的疗法阶段短、效果好，有挨近90%的患者在用药六个月后康复，大大优于现行的其它疗法。
其他，由于这三个药的效果机制各不相同，从理论上说，结核杆菌对它们发生耐药性的概率也会大大下降。
估计往后每年将会有七万五千名结核病患者获益，这些患者大都来自印度、我国、印度尼西亚、南非和尼日利亚。
为什么隔了几十年才干有新药来治结核病呢？
由于药物开发，可以说是个“万里挑一”的长线进程，没有什么捷径。
什么叫做“万里挑一”？曾任美国国立精力卫生研讨院（National Institute of Mental Health）院长的Thomas Insel在2012年从前用过这张示意图：大约一万个预备药物中，能经过挑选、被挑出来做临床前细胞和动物试验、再面向临床试验的，大约只要250个；而这250个药傍边，能得到临床试验好数据、进入FDA审阅流程的，或许只要5个；最后能取得同意的，说不定只要一个。
一个成功的新药，从开端的研发到取得同意，均匀花费15年时刻、20亿美元的投入，还伴随着超越95%的失败率。
可恨这个进程没有捷径可走，唯有万里长征。
可是，抗生素一般都比较廉价，服药周期也比较短，常常不过是服用几天或许几个星期。即便开发出了新的有用的抗生素，制药公司也很难从中获利。
最近有个比如，Achaogen公司上一年刚拼出个新抗生素取得FDA同意上市，一年之后就公司破产了。万里长征人未还，令人唏嘘。
因而，制药公司们关于开发新抗生素的活泼性并不高。
“高投入、低报答”，可以说是抗生素开发最大的瓶颈之一。
可是，在各种细菌耐药性频出的今日，假如不活泼开发新抗生素，未来是不是会呈现无药可用的大危机？这如同也并不是天方夜谭呢。
要如安在危机到来之前打破僵局？在2019年8月8日的《新英格兰医学》（NEJM）杂志上，就有一些专家学者宣布了定见文章，以为依托制药公司开发抗生素的传统形式现已崩坏了，主张由非营利性安排来担起抗生素开发的重担[2]。
刚刚获批的结核病新药pretomanid便是非营利性安排担纲抗生素开发的一个最好的比如：pretomanid不是由制药公司开发的，而是由一家叫做结核病联盟（TB Alliance，https://www.tballiance.org/）的非营利性安排掌管开发的。
结核病联盟成立于2000年，资金首要来自于世界各国的一些基金会、安排的捐款，在全球范围内寻觅和开发结核病医治的新方案，期望可以推动该范畴的展开，削减结核病。
他们开发的pretomanid这个药，缘起于2000年的一篇Nature论文：在一项研讨中，一组美国科学家挑选出了一个叫做PA-824的分子，能有用地按捺结核杆菌的蛋白质及细胞壁脂质组成，然后起到灭菌效果。这个分子不但对活泼期的结核杆菌有用，也能杀灭静息期的结核杆菌，一同还体现出了对多重耐药结核杆菌的灭菌活性[3]。
2002年2月，持有PA-824这个分子的Chiron公司把开发药物的答应给了TB Alliance。
TB Alliance随即展开了一系列临床前研讨，然后在2005年中开端了评价PA-824单药单剂量的一期临床试验，又在2007年末开端了评价PA-824单药效果的二期临床试验。
之后，从2010开端，进行了多项PA-824与其他药三药联用的临床试验，评价了至少三种不同组合的效果。
与此一同，2014年末，PA-824这个药物分子总算得到了现在运用的通用名：pretomanid。
这次pretomanid能取得FDA同意，根据的临床数据，首要来自始于2015年的Nix TB三期临床试验。
本年是2019年。
假如算上2000年那篇Nature论文必不可少的前期预备、试验工作和论文编撰，pretomanid这个药物分子从试验台走向临床运用，一路紧锣密鼓，全体来看算是蛮顺畅的，中心也至少经过了20年。
哪有什么灵药妙药？
作者（自我）介绍
菜菜，科学女青年，哈佛医学院讲师。
参考文献
[1] Murray, J. F., Schraufnagel, D. E. & Hopewell, P. C. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Annals of the American Thoracic Society 12, 1749-1759, doi:10.1513/AnnalsATS.201509-632PS (2015).
[2] Nielsen, T. B., Brass, E. P., Gilbert, D. N., Bartlett, J. G. & Spellberg, B. Sustainable Discovery and Development of Antibiotics - Is a Nonprofit Approach the Future? The New England journal of medicine 381, 503-505, doi:10.1056/NEJMp1905589 (2019).
[3] Stover, C. K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966, doi:10.1038/35016103 (2000).
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