▎学术经纬/报导
行文开端，先来聊聊娱乐圈的八卦……
相传一些歌手与艺人在出道前都会取一个艺名，一方面是想要提高姓名的辨识度，加深人们的形象，还有一个原因则颇具形而上学意味：可促进其演艺事业蓬勃开展。而为了风生水起，不少人还会找风水大师算卦占卜，测算出可助力其大红大紫的姓名。有人火了，改名大师便跟着火起来，前来访问“算一算”的人也越来越多，其间的奥妙让人“不明觉厉”。
从科学的视点来看，这种改名能够改动命运的理论缺少对照试验（control experiment），没有阅历未改名的状况，则无法了解影响人事业成功的要害是否在于姓名。而鉴于试验有必要确保其他要素不发作改动，规划对照试验又成为天方夜谭：人的生命无法重来一次，人又不能两次踏进同一条河流，上述定论便无从考证。
不过，科学作业者也有一套测算理论，不是根据《周易》，也并非发源于星象学，而是树立在量子力学的基础上，凭借核算机程序，选用数学的办法来解说详细的化学问题，乃至能够用来猜测化学反响。它就是核算化学（computational chemistry）。
为什么要“算一算”
回溯化学范畴研讨的开展史，其研讨重心发作了耳濡目染的改动。德国科学家奥斯特瓦尔德（Friedrich Wilhelm Ostwald）认识到物理学在协助解说一些化学现象时发挥着要害的效果，催化理论、化学动力学及热力学研讨应运而生，然后提出了物理化学的概念。但在20世纪30年代曾经，化学仍旧是一门试验科学。美国化学家鲍林（Linus Carl Pauling）与马利肯（Robert Sanderson Mulliken）别离在化学键理论与分子轨迹理论中做出了重要的奠基作业，化学由此逐渐演变为理论与试验齐头并进。想来跟着核算技术的高度开展，核算化学应该算是理论化学进化的必定产品，这意味着化学作业者又多了一种手法来探求科学奥妙。1998年的诺贝尔化学奖赞誉了核算化学中密度泛函理论与波函数对化学研讨的奉献，也便造就了颁奖布告中的金句——化学不再是朴实的试验科学。
1998年的诺贝尔化学奖别离颁发Walter Kohn先生（左）与John Pople先生（右），以赞誉他们在核算化学研讨中做出的奉献（图片来历：诺贝尔奖官方网站）
提到这儿，不得不提一位核算化学大师Kendall N. Houk。他是美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）教授，2010年中选美国科学院院士，是理论与核算化学范畴的权威人物，在酶催化反响的核算研讨和理论猜测、不对称反响的定量催化模型、周环反响的机理和动力学研讨中取得了丰盛的效果。当然，不少化学研讨者也会请Kendall Houk教授协助为自己的化学反响“算一算”，不只为其增加了强有力的理论支撑，还可提高文章的水准，取得高影响因子期刊的垂青。最近，尖端期刊Nature及其子刊Nature Chemistry两篇文章的一起通讯作者中均呈现了他的姓名，咱们就借此来研讨一下核算化学在化学反响研讨中的重要含义。
Kendall N. Houk教授（图片来历：加州大学洛杉矶分校官网）
“算一算”二氟卡宾
一项作业来自中科院上海有机化学研讨所的张新刚研讨员。其研讨内容触及二氟卡宾（:CF2）物种，它与相应的非氟物种亚甲基卡宾（:CH2）相同能够参加多种类型的反响，如发作自偶联构成四氟乙烯，后者是组成聚四氟乙烯（特氟龙）的重要质料；与不同的碳原子及杂原子亲核试剂反响，在分子中引进二氟甲基；与烯烃或炔烃发作[2+1]环加成反响、羰基化合物发作Wittig烯化反响等。
二氟卡宾参加的反响（图片来历：参考资料[2]）
不过，这些反响均是根据二氟卡宾固有的亲电活性进行的，人们还期望经过恰当的手法改动二氟卡宾的反响特性，使其参加更多类型的反响。理论上讲，二氟卡宾对过渡金属配位可改动其电子云散布，从而调控该物种的反响活性。根据以往的作业，张新刚研讨员课题组运用BrCF2PO(OEt)2作为二氟卡宾前体，在Pd催化剂的效果下原位构成相应的二氟卡宾化钯（[Pd]=CF2）活性物种，并初次提出改动过渡金属中心的氧化态能够调控二氟卡宾化钯的反响活性。当Pd为0价时，[Pd]=CF2表现出亲核活性；当Pd为+2价时，[PdII]=CF2则表现出亲电活性。
改动过渡金属中心的氧化态来调控二氟卡宾化钯的反响活性（图片来历：参考资料[2]）
与此一起，他们还发现[PdII]=CF2在H2O存在的条件下可作为CO供体完结羰基化进程，而且恰当改动反响试剂参加的份额及反响温度能够完结四种氟烷基化合物的选择性组成，即芳基硼酸的二氟甲基化、四氟乙基化、二氟甲基羰基化、四氟乙基羰基化。相关研讨效果宣布在Nature Chemistry上。
恰当改动反响条件完结四种氟烷基化合物的选择性组成（图片来历：参考资料[2]）
但是，经过其他的试验手法很难供给有力的根据合理解说这种可控的组成进程。别的，作者在机理研讨的进程中制备并别离出相应的二氟卡宾化零价钯（[Pd]=CF2）合作物A1，并发现其能够捕获弱Br nsted酸性H2O中的质子，证明了[Pd]=CF2具有高度的亲核性。而在原始反响系统中，除了芳基硼酸外，还一起存在氢醌和H2O两种具有Br nsted酸性的试剂，亲核性的[Pd]=CF2为何优先与芳基硼酸反响，而没有捕获氢醌和H2O中的质子，也成为人们需求考虑的问题。
合作物A1的制备及其与H2O的反响（图片来历：参考资料[2]）
此刻便需凭借核算化学对反响中或许触及的中间体及过渡态能量进行剖析。在Kendall Houk教授的协助下，作者发现芳基硼酸、氢醌及H2O别离经过四元环过渡态对[Pd]=CF2质子化，其间芳基硼酸对[Pd]=CF2质子化的过渡态能量最低，因此优先发作反响。他们还进一步核算了反响中转金属化、二氟卡宾刺进、CO刺进以及复原消除进程中触及的不同过渡态及中间体的能量进行剖析，发现不同竞赛进程存在着较为显着的差异，由此便解说了缘何改动系统中引进二氟卡宾的浓度及反响温度能够完结选择性氟烷基化，一起也为作者提出或许的反响机理供给了重要的根据。此外，Kendall Houk教授的理论核算还协助他们解说[Pd]=CF2表现出亲核性、[PdII]=CF2则表现出亲电性供给了数据支撑。
反响中或许触及的中间体及过渡态能量的剖析（图片来历：参考资料[2]）
“算一算”C-H键活化
第二项作业来自南京大学的史壮志教授，作者在室温条件下便别离完结了吲哚类化合物4位与7位C-H键的高区域选择性硼化，其最大的亮点在于反响无需过渡金属催化剂参加。吲哚能够看作苯丙吡咯，吡咯环的π电子云密度更高，因此在惯例条件下优先于2位、3位发作反响。假如想完结其他位点（4-7位）的C-H键活化，有必要凭借其他的手法改动这种反响特性，引进导向基团就是一种有用的战略。
吲哚类化合物不同位点的C-H键选择性官能化（图片来历：参考资料[3]）
以往完结这类反响的办法包含在导向基团的参加下参加有机锂试剂，经过邻位C-H键锂化进一步完结硼化进程。但在这样的强碱性条件下，许多灵敏的官能团无法兼容，约束了底物的适用范围。另一类办法是在Ir、Rh、Pd等过渡金属催化剂的效果下完结邻位C-H键活化，从而转金属化得到方针产品。但此刻不得不考虑催化剂的出产成本，试验室内小量组成尚可，用于大规模工业化出产总是不尽善尽美。别的，有用处理别离纯化后的重金属残留也一直是人们诟病的问题，尤其是与人类健康相关的制药范畴。
导向基团参加吲哚类化合物的C-H键区域选择性硼化（图片来历：参考资料[3]）
史壮志教授课题组以特戊酰基（Piv）作为导向基团，BBr3作为活化试剂可完结吲哚类化合物苯环的C-H键活化，当需求活化4位C-H键时，Piv润饰在吲哚的3位；7位发作反响时，Piv润饰在N原子上。随后C-H键活化的中间体进一步与频哪醇反响得到终究的硼化产品。该办法相同适用于（杂）芳基胺的邻位C-H键硼化。相关研讨效果宣布在Nature上。
BBr3参加吲哚类化合物4位、7位的C-H键硼化（图片来历：参考资料[3]）
但无独有偶，英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的Michael J. Ingleson教授近期在闻名化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上宣布了相似的作业。两者比照，在完结吲哚类化合物7位C-H键硼化时，除了运用的有机碱不同（史壮志教授课题组运用吡啶作为碱，Michael Ingleson教授课题组运用Et3N作为碱，两者从效果机制来讲无显着差异），其他反响参数并无显着差异。
Michael J. Ingleson教授宣布的相似的作业（图片来历：参考资料[4]）
如此看来，史壮志教授作业的高超之处或许在于，他凭借Kendall Houk教授理论核算的成果充分地解说了吲哚类化合物发作硼化反响的区域选择性问题。以底物1a为例，理论上讲，在Piv导向基团的辅佐下，C-H键活化既能够发作在2位（吡咯环），也能够发作在7位（苯环），比较于苯环，吡咯环的反响活性更高，理应优先发作C-H键活化，但终究仅得到7位硼化的产品。
这种反惯例的反响特性便相同需求经过核算反响中或许构成的过渡态及中间体的能量进行剖析。作者以为，BBr3在反响进程中具有两个效果：一分子的BBr3与Piv导向基团配位并对底物的C-H键进行活化，此刻离去的Br-与另一分子的BBr3结合构成BBr4-；BBr4-与BBr2+可构成严密离子对，前者将辅佐C-H键去质子化，有机碱一起也起到缚酸剂的效果。密度泛函理论（DFT）核算发现，苯环发作C-H键活化时构成六元环过渡态TSIIβ，其能量比吡咯环的五元环过渡态TSIIα能量更低，两者存在较为显着的差异，由此为反响的区域选择性供给了理论支撑。与此一起，他们还经过比较不同过渡态的能量，得出C-H键硼化进程为该反响的决速步骤。
吲哚类化合物1a与BBr3反响的DFT核算剖析（图片来历：参考资料[3]）
编后语
在有机组成办法学的研讨中，规划一种高效的反响当然十分重要，但成功树立这种组成办法背面的原因相同值得人们沉思。所谓“知其然知其所以然”，研讨者理应尽或许地将一项作业的一切疑问逐个解惑。其含义不只是为了沉着面临旁人提出的种种质疑，更是为了深刻理解反响的一起激起新的创意。有时人们会愈加垂青一项作业带来的启示及深远影响，而不只仅是反响成果自身。科学研讨本就是在不断发现问题、处理问题的进程中按部就班。这种承上启下的联系就像宗族族谱一般，一个节点衍生出多个分支，如此往复拓扑为网络结构，让探究的路途得以连续。当然，倘若有一天某个节点完结，不再存在任何疑点时，或许就完结了科学研讨的真实任务。
题图来历：Pixabay
参考资料
[1] 陈敏伯，核算化学——从理论化学到分子模仿[M]：科学出版社，2009
[4] Saqib A. Iqbal et al., (2019). Acyl directed ortho-borylation of anilines and C7 borylation of indoles using justBBr3. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201909786
