▎药明康德/报导
白血病是一种恶性血液病,是要挟人类生命的常见癌症之一。在19世纪之前,它几乎是不治之症。可是有一种白血病,却偶然被人们称为“最轻”的病。这种常见于中老年患者的慵懒肿瘤开展缓慢,患者往往无显着症状,不影响正常日子,而这种相对正常的状况或许坚持几年、十几年乃至更长。
它便是缓慢淋巴细胞白血病(CLL)。在欧美国家,慢淋是最常见的白血病类型,大约占白血病整体数量的25%~30%。尽管慢淋在亚洲人群里发生率相对较低,可是跟着大众对健康的重视度渐渐的升高,慢淋的检出率及确诊率也在逐步上升。今天,药明康德内容团队就与您一同回忆下慢淋被发现以来人类面临它的反抗史。
图片来自:VashiDonsk at the English Wikipedia [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)]
"对症下药“不容易
慢淋其实仅仅一个总称,下面还有不同的分型。医学界普遍认为慢淋大致可分两类:有一种成长十分缓慢,患者在很长一段时刻里不需药物医治,只需定时找医师随诊;另一种则成长更快也更严峻。这两种类型的白血病细胞看起来很相似,但实验室测验就可看出差异:慢淋细胞中,两种特定蛋白质含量较低的白血病成长速度较慢,且有更好的长时刻预后。
慢淋的常见方法始于B淋巴细胞,但还有一些稀有类型的白血病与慢淋有一些一同的特征,它们包含前淋巴细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病和毛细胞白血病。
在确认疾病细分类型之后,才可依照不相同、分期和危险分层拟定相应医治战略。到现在为止,慢淋仅有可完全治愈的手法便是异基因造血干细胞移植,但不幸的是,大多数患者并不适用这种医治手法,由于它高危险、高投入,还有许多患者由于年纪、身体状况、供者等各方面原因,底子没条件承受这样的医治。因而对大多数慢淋患者来说,医治的方针不是完全治愈,而是带病生计,能够长时刻维持在一个比较好的日子状况。
近年来,慢淋医治有了十分大的打破,现已从传统的化疗走向了以靶向医治为主的年代,还有层出不穷的新式医治计划正改变着慢淋医治的地图。
BTK按捺剂
说到慢淋的靶向疗法,就不得不提BTK按捺剂的姓名。前面咱们说到,慢淋常见起始于B淋巴细胞,而BTK正是B细胞受体信号通路的要害组成部分。科学家们证明,在慢淋的癌细胞里,BTK蛋白的水平呈现异常升高。所以,针对BTK这个靶点开发按捺剂,就成了新药研制人员水到渠成的主攻方向。
现在,有两款BTK按捺剂是名副其实的明星。第一款叫做亿珂(ibrutinib,商品名Imbruvica),开始由潘峥婴博士团队参加研制。这款药物的诞生之旅可谓好事多磨,在曩昔的文章中咱们已做过具体回忆,这儿不再赘述。2014年,美国FDA同意它医治慢淋。长时刻随访结果标明,这款药物能带来极高的缓解率——在现已承受过其他药物医治,但病况不见好转的患者中,它的缓解率高达89%,中位无开展生计期长达52个月。关于这些原本无药可治的患者来说,亿珂意味着他们能够完全告别对化疗的依靠。在我国,它也已被归入医保之中,谋福更多患者。
另一款BTK按捺剂则是上星期刷屏的泽布替尼(zanubrutinib,商品名Brukinsa)。由百济神州带来的这款新药是FDA同意的首款我国本乡原研抗癌药,有望医治多种血液癌症,慢淋也是其间之一。与亿珂相同,开始它获批的适应症都是套细胞淋巴瘤。在我国,其医治慢淋的请求已获受理。信任不久后,慢淋也会成为其适应症之一。
今天,阿斯利康(AstraZeneca)公司的BTK按捺剂Calquence(acalabrutinib)也获得了FDA同意,医治慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤。
BTK是BCR信号通路的要害组成部分(图片来自:参考资料[1])
瞄准更多靶点
以上说到的BTK,仅仅慢淋医治范畴的一个靶点。跟着科研的前进,更多重要靶点被发现,也有一些新的重磅药物应运而生。
与BTK相似,PI3K蛋白在多种B细胞恶性肿瘤中也存在过度表达的现象。PI3K可参加多种信号传递,影响人体推陈出新、细胞成长和增殖等要害细胞功用的调控。按捺PI3K不只会影响BCR信号通路,还会对炎症、细胞信号传导和血管生成发生按捺,然后影响与肿瘤增殖有关的微环境。
FDA于2014年同意上市的Zydelig(idelalisib)是第一代口服PI3K-delta按捺剂,医治复发/难治性慢淋,临床活性明显。Zydelig可诱导细胞凋亡、按捺恶性B细胞系/原发肿瘤细胞系增殖,还能阻断多种信号通路,下降肿瘤细胞的生计能力。
2018年上市的Copiktra(duvelisib)是一款口服PI3K-delta和PI3K-gamma两层按捺剂,用于医治此前至少运用两种其它疗法的成人复发/难治性慢淋。其对PI3K-delta的按捺导致恶性肿瘤细胞凋亡,而对PI3K-gamma的按捺则削减了肿瘤微环境中支撑细胞的分解和搬运。
2016年上市的Venclexta(venetoclax)则是FDA同意的一种创始、口服、挑选性B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)按捺剂。BCL-2在细胞凋亡中发挥及其重要的效果,可阻挠一些细胞(包含淋巴细胞)的凋亡,而且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的构成相关。Venclexta旨在挑选性按捺BCL-2的功用,康复细胞的通讯体系,让癌细胞自我消灭,到达医治肿瘤的意图。
2019年03月,FDA颁发Venclexta打破性疗法确定,联合Gazyva(obinutuzumab)作为一种固定阶段的组合计划,用于未经医治的慢淋成人患者。之前,Venclexta在美国已被颁发了4次打破性疗法确定。
多管齐下,齐头并进的疗法
除了以上这些小分子靶向药,慢淋的医治还有一个重要组成部分,那便是单克隆抗体疗法。
用于医治慢淋的单抗可根据其靶向蛋白分为不同的类型。CD20抗原这种B细胞分解抗原,在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达,而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常安排中不表达。正因如此,许多的重要单抗药物选取CD20抗原为靶点,如Rituxan(rituximab)和Arzerra(ofatumumab),二者均已成为医治慢淋的首要药物。
Rituxan一般与化疗或靶向药物一同运用,作为初始医治或二线医治的一部分,但也能够用于病况严峻而无法承受化疗的患者。自1997年上市以来,该药一直在全球抗癌范畴发挥及其重要的效果。它的成功,也引领着以CD20为方针的单抗药物不断迭代。例如2009年美国上市,作为第二代CD20单抗代表的Arzerra。它由鼠源或人鼠嵌合抗体变为了全人源,其结合的表位也与Rituxan不同,大多数都用在对其它医治或其它单抗不再有反响的状况。而2016年美国上市的Gazyva归于第三代CD20抗体,与Rituxan和Arzerra比较,它杀死慢淋细胞更直接、效果更强,而且前期实验已证明了该药可快速将B细胞从外周血细胞中铲除出去。Gazyva可与化疗药物氯霉素或靶向药物亿珂一同作为慢淋初医治法,也可独自医治复发或对其它医治无反响的慢淋。
除了上述几种单抗,还有针对CD52抗原的单抗药物Lemtrada(alemtuzumab),以及靶向CD22、首要医治毛细胞白血病(HCL)的Lumoxiti(moxetumomab)。HCL广义上仍为一种特别类型的慢淋。Lemtrada是人源化单抗,与表达CD52的细胞结合后,经过抗体依靠的溶解效果损坏白血病细胞,被用于医治对烷化剂和氟达拉滨耐药的开展期慢淋,单药有效率为21%~33%。Lumoxiti是由阿斯利康开发的一种创始的抗CD22重组免疫毒素,有望为复发性或难治性HCL患者集体带来一种立异的医治挑选。上一年发布的一项中位随访16.7个月的3期临床数据标明,在80例既往已承受至少2种疗法医治的复发性或难治性HCL患者中,也获得了75%的客观缓解率(OR),其间完全缓解率(CR)为41%,耐久的CR率(首要结尾)为30%。考虑到这些患者的医治史,能获得这样的数据,实属可贵。
前瞻:精准医治将是未来之光
整体上看,医治慢淋的药物研制开展敏捷,曩昔这些年呈现了一系列新的靶向疗法,完全改变了慢淋的医治方法,使从前的规范疗法——化学免疫疗法的运用逐步削减。当然,药物常常运用带来的毒性乃至耐药性也在所难免,所以关于新一代药物及组合疗法的应战是,尽量削减患者的药物露出时刻和相关的毒性危险,一起还需要深度和耐久的应对以约束抗药性的发生。
跟着测序运用于研讨白血病,科学家越来越意识到,白血病是由一系列基因组骤变形成的,所以对每个患者进行测序,精准了解每个个别的特别致病基因,更有利于“有的放矢”地对患者进行分类确诊和医治,这也是未来临床医治战略的开展的新趋势。
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