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单克隆抗体杂交瘤技能诞生至今，已有45年前史。抗体技能从鼠源、人鼠嵌合、人源化，一步步走向全人源，历经数次激动人心的改造与晋级，才成果了今日的安全高效的生物制剂免疫医治。
单克隆抗体（简称“单抗”）是由单一B细胞克隆发生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。单抗是继疫苗和重组蛋白后最重要的一类现代生物制剂，因为单抗药物具有特异性强、作用显著以及毒性低一级特色，在临床中取得了广泛的使用。
但是，作用杰出的单抗并不是从一开端就如此完美，它阅历了鼠源性单抗、嵌合体单抗、人源化单抗以及全人源单抗四个阶段。
从鼠源到全人源，单抗药物免疫原性不断削弱
1975年，分子生物学家G.J.F.克勒和C.米尔斯坦用未经改造的小鼠B细胞和小鼠骨髓瘤细胞制备出了杂交瘤，并作为单个细胞培养，可构成单细胞系，便是单克隆[1]。
小鼠免疫系统与人类类似，因而给它打针人类的病原体也能取得类似的抗体。这种直接从小鼠体内提取、完全由小鼠基因编码发生的抗体便是鼠源单抗。
图1：单克隆抗体的发生[1]
鼠源单抗尽管有用，但存在激烈的免疫原性，不只作用差，还会导致一些安全问题[2]。因而，自上世纪80年代以来，科学家们开端测验在抗体序列中进步人源序列份额，企图下降鼠源单抗的免疫原性。
科学家们发现，抗体实在起作用的是它的可变区（Fab），这个区域千变万化，决议了抗体辨认病毒、细菌和癌细胞的才干及其特异性。而稳定区（Fc）的结构都差不多。更重要的是，抗体能够依照必定规矩从头拆装。（如图2）
图2：抗体的结构
在这一想象下，科学家们于1984年，开宣布了“人-鼠嵌合抗体”，它由鼠源可变区（25%）+人源稳定区（75%）组成[3]。这固然是一大前进，但嵌合抗体的免疫原性仍然不够低。
1986年，Jones等人把鼠源单抗可变区的要害辨认区域“抠”下来，然后仅仅把这些可变区片段替换到人源抗体上，得到了人源化抗体（10%鼠源+90%人源）[3]。
人源化技能的诞生总算让老鼠抗体的免疫原性得到了操控——经过约束可变区上互补决议区（即抗原抗体结合的部位）中的鼠源序列，人源化的抗体比嵌合抗体的免疫原性更低。
而100%全人源的单抗更是完全用人类的遗传信息来编码抗体，免疫原性危险是四种类型单抗中最低的一种[4]。
图3：单抗开展进程[5]
“人源”程度越高，免疫原性越低，安全与作用越佳
为何需求大费周章改造鼠源抗体，将免疫原性降至最低呢？
在免疫功用正常条件下，只要异种或同种异体的免疫原性物质才干诱导宿主的正免疫应对，即只要“非已”抗原才干引起正免疫应对。这是因为免疫系统在个体发育过程中，对“自己”抗原发生耐受，不能辨认，而对“非已”抗原则能够辨认所造成的。所以抗原来历与宿主种系联系越远，其免疫原性也越强，反之种系联系较近，则免疫原性也弱。
而另一方面，单抗药物等生物制剂都具有免疫原性，可诱发机体的免疫反响，从而构成抗药物抗体（ADAs），发生中和药物的医治活性（neutralizing effect），影响药物的铲除、血浆半衰期和安排散布，改动药效或药物代谢动力学，甚至在体内发生有毒的免疫复合物（immunecomplex）等[6,7]。
能够说，单抗药物等生物制剂的抗原来历与宿主联系越远（全鼠源或部分鼠源），免疫原性越高，作用和安全性就越低。比方30余年前获批上市的单抗药Muromonab-CD3（OKT3）便是如此。因为OKT3是全鼠源，免疫原性过于激烈，50%承受医治的患者发生了抗OKT3的抗体，治作用果大幅下降[2]。
值得一提的是，现在全球还没有研宣布可完全治好本身免疫性疾病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等）的药物，一旦患病，很可能需求终身用药，而在实践临床使用中发现，免疫原性较高还可能会引起过敏反响、输液反响，使得停药率增高[6]。
长时间来看，免疫原性高，安全性和耐受性都大打折扣，终究影响临床医治结局。因而，下降单抗药物的免疫原性，是优化临床医治结局的要害环节。
图4：从鼠源到全人源
临床研讨数据力证药物长时间作用
修美乐（阿达木单抗）是全球首个获批的100%全人源抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单抗。长时间有效性与安全性已得到了大型临床研讨与多年临床实践的证明。
阿达木单抗医治克罗恩病的要害临床Ⅲ期研讨CHARM实验及其别的2年敞开标签延伸ADHERE实验多个方面数据显现，在入组 CHARM 研讨 3 年后（敞开性扩展实验的第 108 周），83%的患者（120 例/145 例）仍处于缓解状况[8]。其他剖析成果也证明，阿达木单抗能够长时间保持患者临床缓解，进步生活品质，下降住院率和手术危险[9]。
本年，为期6年的PYRAMID研讨（实在国际研讨）数据出炉，再次有力证明了前期承受TNF医治给患者带来的长时间获益。该研讨归入2057例未承受过阿达木单抗医治的中重度克罗恩病患者，成果表明，与长病程患者比较，前期（病程[10]。
作为当时全球销售额最高的药物，阿达木单抗在美国、欧洲以及日本等国家和地区累计同意适应症多达17个，大范围的使用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、克罗恩病等免疫疾病的医治。较低的免疫原性，为其长时间医治的有效性增添了保证。
参阅文献
[1]Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity[J]. Nature, 1975, 256(5517): 495-497. DOI：10.1038/256495a0
[2]Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn's disease[J]. New England Journal of Medicine, 2003, 348(7): 601-608. DOI：10.1056/NEJMoa020888.
[3] Kuus-Reichel K, Grauer L S, Karavodin L M, et al. Will immunogenicity limit the use, efficacy, and future development of therapeutic monoclonal antibodies?[J]. Clinical and diagnostic laboratory immunology, 1994, 1(4): 365-372.
[4] Yves B, Alain A. V, Rahul A,Andrea C, et al. Turning Regenerative Medicine Breakthrough Ideas and Innovations into Commercial Products, Tissue Engineering Part B: Reviews, 10.1089/ten.teb.2015.0068, 21, 6, (560-571), (2015).
[5]Alkan S S. Monoclonal antibodies: the story of a discovery that revolutionized science and medicine[J]. Nature Reviews Immunology, 2004, 4(2): 153-156. DOI：10.1038/nri1265
[6]Bennett C L , Chen B , Hermanson T , et al. Regulatory and clinical considerations for biosimilar oncology drugs[J]. The Lancet Oncology, 2014, 15(13):e594-e605.
[7]Pineda C , Casta?eda Hernández, Gilberto, Jacobs I A , et al. Assessing the Immunogenicity of Biopharmaceuticals[J]. BioDrugs, 2016, 30(3):195-206.
[8]Panaccione R , Colombel J F , Sandborn W J , et al. P148 - Adalimumab maintains long-term remission in patients with moderately to severely active Crohn's disease through 3 years of therapy[J]. Journal of Crohns & Colitis, 2009, 3(1):S69-S70.
[9]Panaccione R, Colombel JF, Sandborn WJ, et al. Adalimumab sustains clinical remission and overall
clinical benefit after 2 years of therapy for Crohn’s disease Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1296–1309.
[10]Loftus EV et al. Inflamm Bowel Dis. 2019;25(9):1522-31.
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