近年来，肿瘤免疫医治取得了令人瞩目的作用，许多临床研讨已证明肿瘤免疫医治可改进肿瘤患者的预后，显着延伸患者的生存期。与此一起，肿瘤免疫医治生物标志物的探究也成为了肿瘤免疫医治研讨的热门。
2018年12月16日举行的2018 CSCO肿瘤免疫医治年会暨第二届广州世界肿瘤免疫医治论坛上，来自上海同济大学隶属肺科医院肿瘤科的苏春霞教授对肿瘤免疫医治的生物标志物进行了盘点，医脉通依据苏教授的陈述收拾如下。
生物标志物能够帮忙判别猜测医治的有效性，也承担着辅导临床药物运用的“重要人物”。现在用于猜测免疫检查点抑制剂作用的标志物首要有以下几种：
PD-L1
跟着pembro、nivo、atezo等一系列研讨成果的连续发布，免疫医治取得FDA同意和NCCN攻略引荐，成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线医治的挑选，而PD-L1表达也成为了NSCLC患者承受免疫医治简略可行的挑选优势人群的生物标志物。
多项研讨显现，不管是免疫单药仍是免疫联合一线医治，PD-1/PD-L1抑制剂作用与PD-L1表达水平密切相关。
可是，因为PD-L1的生物学特性，使得PD-L1 作为生物标志物也面对必定的应战。比方肿瘤具有异质性，同一个病灶的不同方位，不同病灶之间的PD-L1表达是不同的，那么终究该信任哪一个？别的，PD-L1的表达是诱导性的、动态表达，也就是说在医治的不同阶段，不同的医治方法是会影响PD-L1的表达的。不同渠道间检测PD-L1表达水平的共同性欠安，检测的新方法也尚存较大争议。
因而，PD-L1的表达给不了一个肯定的能够用免疫药物且作用好，或许不能用免疫药物的判别。这也决议了PD-L1不是一种完美的猜测免疫医治的生物标志物，可是能够参阅。
肿瘤骤变负荷（TMB）
TMB是指肿瘤基因组中去除胚系骤变后的体细胞骤变数量。肿瘤TMB越高，则肿瘤发生的新抗原越多，T细胞反响和抗肿瘤反响越强。其间，在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃肠道肿瘤中，TMB表达最高。
2017年Nat Rev Cancer宣布的回忆性数据标明，PD-1/PD-L1抑制剂在各瘤种的作用均与TMB成正相关。N Engl J Med宣布的研讨显现，在承受PD-1或PD-L1抑制剂医治的27个瘤种肿瘤患者中，各瘤种ORR均与TMB水平呈正相关，TMB表达水平越高，PD-1/PD-L1抑制剂的医治作用越好。
别的，来自临床研讨的生物标志物剖析显现，高TMB与I-O医治应对激烈相关，高TMB是I-O医治应对的生物标志物。
CheckMate 026研讨显现，高TMB组，纳武利尤单抗（Nivolumab）的ORR较化疗显着提高（47%比照28%）且PFS显着延伸（9.7个月比照5.8个月）。CheckMate 568研讨显现，高TMB患者的ORR升高。
CheckMate 227研讨探究了TMB作为作用猜测标志物的PFS成果，也探究了PD-L1分层的OS成果。成果显现，纳武利尤单抗联合伊匹单抗医治高TMB患者的PFS显着优于化疗，1年PFS率别离为43%和13%，中位PFS别离为7.2和5.4个月（HR=0.58，P=0.0002）。在高TMB人群中，不管PD-L1表达与否，免疫联合免疫医治PFS均优于化疗。
继PD-L1之后，TMB逐渐成为猜测免疫检查点医治作用的潜在标志物。作为一种更广谱的免疫医治，已从临床研讨热门正走向临床运用。但TMB作为猜测标志物还有许多问题，如TMB的检测因为依靠基因测序，现在本钱仍是要高于PD-L1检测；不同渠道的检测规范不共同；标本寄存时刻对TMB的成果判别也会有必定影响等。跟着NGS panel的获批，TMB检测也将渐渐走近临床实践。在详细的临床实践中，假如安排的样本量不方便，是否能够正常的运用ctDNA来检测TMB也是未来临床检测TMB状况需求细心考虑的问题。
一起，TMB & PD-L1是I-O医治应对的独立标志物，CheckMate 012, 026和227 (NSCLC)研讨的剖析成果显现，TMB和PD-L1表达无相关性。atezolizumab(NSCLC和UC)研讨的数据相同证明，TMB和PD-L1表达无相关性或相关性弱。
微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功用缺点（dMMR）代表两种不同检测的新方法所发生的成果，但它们代表的临床辅导意义十分相似， MSI-H能够被认为是等同为dMMR。假如患者的肿瘤安排病灶检测为MSI-H，或许dMMR，则意味着体细胞过度骤变，肿瘤表达出许多新抗原，这使得肿瘤很简单被免疫体系所辨认，然后激活发挥杀伤功用的时机。
在结直肠癌患者中，大约10%的患者是MSH-H或dMMR的患者。在CheckMate-142研讨的nivolumab单药行列中，nivolumab显现出较好的作用。在经医治的mCRC患者中，nivolumab的继续的疾病操控率DCR（>=12周）为69%；9个月和12个月的PFS率别离为54%和50%；9个月和12个月的OS率别离为78%和73%。根据这些研讨数据，nivolumab已被FDA获批用于规范化疗发展后的dMMR/MSI-H型mCRC患者。
TMB & MSI是I-O医治应对的堆叠标志物，MSI是遗传不稳定性的标志物，因而，伴有不稳定基因组的肿瘤可一起表现为微卫星不稳定性高(MSI-高)和高TMB。对38个肿瘤类型62,150个样本的剖析成果显现，MSI-高是高TMB(≥20 mut/Mb)的子集。大多数MSI-高的样本一起表现为高TMB(83%)，可是，仅16%的高TMB样本表现为MSI-高。这两种表型一起呈现与肿瘤类型高度相关，高TMB和MSI-高一起呈现在胃肠道肿瘤中，可是在伴高TMB的黑色素瘤、肺癌和鳞状细胞癌中，MSI-高并不常见。
炎性肿瘤（TILs/GEP）
肿瘤的炎性状况为biomarker探究带来启示。已有相关报导，免疫医治的作用和肿瘤是否被免疫细胞滋润有关，若是肿瘤中无肿瘤滋润T细胞，PD-1抑制剂将毫无用武之地。所以，肿瘤安排中有丰厚的T细胞，那它对免疫疗法的呼应较高。T细胞炎性基因表达谱GEP可作为T细胞炎性肿瘤微环境(TME）的炎性Biomarker。
PD-L1和GEP都是指示TME的炎性生物标志物，而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤骤变发生的肿瘤抗原性的直接点评目标。可是，这两类生物标志物之间的联系没有得到很好的描绘。
在一项新的研讨中，研讨人员在来自四项KEYNOTE临床试验的300多例患有22种肿瘤类型的晚期实体瘤和黑色素瘤的患者样本中，评价了运用TMB和 GEP联合猜测对帕博利珠单抗作出临床反响的潜力。
成果显现，TMB和GEP仅表现出适度的相关性，并且独登时猜测这些KEYNOTE临床试验数据会集的患者临床反响。在TCGA数据库中，GEP和TMB相同具有较低的相关性，这就证明了在不同癌症类型中联合运用GEP和TMB对转录组特征和基因组特征进行分类的潜力。
液体活检生物标志物探究
运用ctDNA检测bTMB水平
在2018 ESMO大会上重磅发布了B-F1RST研讨。B-F1RST研讨是第一项前瞻性评价bTMB作为atezolizumab作用猜测标志物的研讨。与中期剖析成果共同，以既定的bTMB≥16作为cut-off值，高bTMB组的ORR显着更高、PFS和OS在数值上也观察到更好的趋势。这一成果进一步支撑了正在进行的III期研讨BFAST以bTMB作为标志物来挑选入组人群。
运用CTC完成PD-L1表达水平动态监测
近年来，作为液体活检的开路先锋和首要成员，怎么检测CTC的分子特征然后反映肿瘤的分子特征，这是我们一直以来重视的问题，也联系到CTC能否在临床上具有渐渐的变大的运用价值。
本年3月份宣布在《Oncoimmunology》上的一项研讨招募了36名承受PD-1单抗IBI308医治的晚期消化道肿瘤患者，运用“肿瘤捕手”技能对患者用药前、后别离进行CTC检测，成果发现外周血中有PD-L1高表达CTCs的患者更简单从PD-1药物中获益，并且这类细胞份额越高，呼应率越高。研讨者表明，PD-L1高表达（PD-L1high）的CTCs的份额可用于猜测PD-1单药医治作用。
外泌体中特定蛋白的检测
外泌体（直径为30-100纳米）和微粒体（直径为100-1000纳米）是由大多数哺乳动物细胞排泄的小泡，并带着因子进行细胞间的通讯。肿瘤可开释外泌体和微粒体带着特定蛋白质、mRNA、miRNA和DNA，这些肿瘤排泄囊泡，特别是外泌体，是无创确诊的潜在生物标志物。
运用外泌体作为符号物大有希望战胜当时依然存在于癌症检测的技能应战，如前期检测的难度，侵入性挑选，低特异性，和假阳性成果。可是，因为这些纳米等级分子成分多样的外泌体与其他细胞外膜泡的别离和成分剖析较为繁琐，加之血液中还含有各式各样的细胞存在，因而，根据外泌体的确诊依然具有很大的应战。
DNA甲基化
表观遗传学中，CpG（常见甲基化润饰位点）的甲基化是基因表达和安排分解的重要调控方法，癌症发病初期，DNA就可出线甲基化润饰改动，故经过剖析甲基化形式，可推断出ctDNA的安排来历，乃至推断出肿瘤类型。
微生物组
有研讨小组成员剖析了112名承受抗PD-1免疫疗法的患者的口腔与肠道菌群。研讨者们发现，PD-1免疫疗法应对者（R）与不应对者（NR）的肠道菌群的多样性和组成具有显着差异。经过患者粪便微生物的剖析，R具有显着更高的α多样性和相对丰度的瘤胃球菌科细菌。
宏基因组研讨提醒了R中肠道细菌的功用与NR差异较大，其体内的组成代谢通路更为丰厚，体系免疫力与抗肿瘤免疫力也更强，这些数据对用免疫检查点抑制剂医治黑素瘤患者具有重要意义。
总而言之，生物标志物能够帮忙判别猜测医治有效性。PD-L1与dMMR/MSI-H是现在进入临床实践的免疫医治生物标志物，新的PD-1/PD-L1抑制剂作用的猜测符号物，如TMB、GEP、TILs等需求更多的临床研讨依据支撑。别的，液体活检Biomarker的探究也为未来供给了更为广泛的空间。
文章转载自：医脉通肿瘤科
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