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撰文｜邸利会
责编 | 李晓明
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最近的新冠肺炎疫情，用一个词来概括是 “喜忧参半”。
好消息是，中国的疫情逐步收尾，各地驰援湖北、武汉的医疗队将陆续分批返回。17日，有41支、3675人踏上归程，在这期间，他们付出了艰苦卓绝的努力，援助了14所方舱医院、7所定点医院。
坏消息是，世界范围的疫情却愈发严峻。截至北京时间3月20日23时，中国以外的新冠肺炎确诊病例超过17万例，是中国本土确诊病例的2倍。
与此同时，中国疫情防控的新挑战是，国外输入型的病例开始增加。截至16日，全国边检机关共发现在境外疫情严重国家和地区有旅行史的入境人员6.7万余人次。截至20日12时，北京市累计报告境外输入确诊病例76例。
中国能否经受新一轮的考验？未来疫情的走向如何？怎么做才是更好的防控？
香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁告诉《知识分子》，这样一些问题的答案就隐藏在武汉，回答这样一些问题对于指导防控有重要意义——
“大多数学者都预期疫情不会完，我也将人传人自然结束的可能性从五成调低至四成甚至三成。其实答案都在武汉，好好研究武汉的资料就能找到疫情发展的脉络。武汉积累了好几代的病例，包括病毒传播力、致病性、无症状传播等问题都可以找到答案，甚至离群体免疫有多远也可以判断。”
在最新发表在 Cell & Bioscience 的文章中，金冬雁团队提出了亟待解决的九大关键性问题。在他看来，这样一些问题能否得到解答，对未来疫情的走向至关重要。
一问：武汉封城后，病例为何激增？
为了遏制疫情的蔓延，1月23日，武汉封城。这一史无前例的措施取得了明显效果。不过，在封城之后，武汉的确诊病例曾一度激增。为什么？
是因为封城之前已经有大量的感染人数，还是在家庭、医院和社区传播方面，防控不力？
基于输入其它国家、来自武汉的病例看，曾有研究预测，2020年1月25日，在武汉的感染人数可能已超过7万人。之前，在《赛先生》的报道中，金冬雁曾建议，应该在武汉选取几个代表性的居住区做细致的分析，然后推导一个全貌，看受感染人数和无症状病毒携带者的数量是不是确实被严重低估了。
具体来说，应该全面检测居住区内所有人的病毒RNA、抗原、抗体，确定哪些人是感染后康复的，哪些是还在感染患病中，哪些是无症状的携带者。
另外，由于年初也是武汉季节性流感的高峰，同时检测分析流感病毒的RNA和抗原也有帮助，可以判定季节性流感是不是已经结束，现在还有多少人受到流感病毒感染。基于这些结果，不但可以为高危人群订制精准的防控措施，在医院里，也可以把患流感的人分出来，避免他们受到新冠病毒的感染。
二问：新冠病毒的传播力究竟多强？
第二个急需回答的问题是，新冠病毒在人与人之间传播几代以后，到底有多大的传播力和致病性？
第一代，病毒从动物跳到人，第二代人传人。与这二代比较，往后几代的病毒的传播力或传染性是不是增加了，其致病性是不是减弱了？或者，该病毒在人传人几代后，是不是变得更不容易传播？如果对武汉所有的确诊病例做一个回顾性调查，应该会得到很多宝贵的信息。
作者认为，回答这样一些问题对于判定世界大流行的最终结局非常关键——
“如果传播力减弱了，那么疫情可能最后会终结，新冠病毒会在人群中得到根除。相反，如果病毒能够持续有效传播，则越发有一定的概率会变成另一种社区获得性人类冠状病毒，与其他四种仅仅引起普通感冒的人类冠状病毒（229E、OC43、HKU1和NL63）相似。”
现在的研究表明，平均来说，一个病人可以传染给2.68个人，也就是6.4天之后，病人的数量就会翻倍。也有的研究估计，平均一个病人可以传染给4个人，比SARS冠状病毒的平均一个传两个要高。搞清楚到底一个能传几个，能够在一定程度上帮助我们决定，采取什么样的防控措施才能最有效。
三问：无症状传播
无症状和发病前的病毒传播，对感染控制造成了极大的挑战。
最近的一个例子是，2月份，生物技术公司Biogen的员工在参加完公司会议后，三名员工病毒检测阳性，可马萨诸塞州公共卫生部发言人安妮· 斯卡尔斯（Ann Scales）曾表示，这三名员工在会议期间并没再次出现症状。香港从“钻石公主号”邮轮上撤回的人士中，也发现较多的无症状带病毒者。
轻症和症状不典型，也给筛查以及后续隔离造成了困难。有研究表明，12.1%的新冠感染者是不发烧的，而SARS感染者不发烧的比例只有1%，MERS是2%。那么，值得考虑的问题就是，用发不发烧来做筛查到底多有效？
尽管如此，根据以往对流感病毒和社区获得性人类冠状病毒的研究，无症状携带者的病毒载量相对较低。如果新冠病毒也是这样，那风险也不太高。但这毕竟只是基于过去的经验，目前已有初步证据表明，部分无症携带新冠病毒者传染性较高。
论文作者建议，如果可以追踪到一些武汉的无症状携带者，测量一段时间内的病毒载量、临床表现和抗体浓度，就可以为一些问题的解答提供线索，比如，后期阶段到底多少人会出现症状、病毒释放量到底有多高或多低，这些人又会把病毒传给多少人。
四问：粪口传播
2月13日，中国疾控中心研究人员从新型冠状病毒肺炎病例粪便样本中分离出病毒。胃肠道感染看来是新型冠状病毒的普遍特征。最近在香港发生的社区传播，也在楼顶粪渠口上查出病毒，怀疑是造成楼下住户将病毒传给楼上住户的传染源。
虽然没有经过大量人群的研究，不过也不能低估，通过下水道、废水、污水和中央空调以及在气管插管及吸痰等特定情况下，新冠病毒可能以气溶胶方式传播。就像在之前的“钻石公主号”邮轮上，3700人当中至少确诊了742人，可说是一大超级传播事件。
当年 SARS 疫情期间，香港淘大花园社区就有一起非常典型的粪口传播案例发生，一个肾透析的 SARS 患者将透析废液倒出，经污水系统间接引发了超过300例感染。
对于新冠病毒来说，对 “钻石公主号” 以及武汉小区进行研究，可以进一步澄清粪口传播究竟扮演怎样的角色。这无疑会对防控起到直接的指导作用。
五问：诊断
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在武汉疫情爆发前期，逆转录PCR技术（这项技术先由RNA得到互补的DNA，然后再用PCR，把一段特定的DNA样本复制百万上亿份）是唯一的核酸诊断检测手段，起了很大的作用。
通过咽拭子或者肺泡灌洗液获得的样本，进而进行核酸检测，固然很关键，但采样并不容易。正是由于采样难和其它技术上的问题，2月初，中国方面调整诊断标准，如果患者CT诊断肺磨玻璃影，也可以算作确诊，这样就可以早隔离。
最近已经有针对N蛋白和其他新冠病毒蛋白进行仔细的检测的IgM和IgG抗体的胶体金及ELISA试剂盒，这样就可以对当下和曾经发生的感染进行特异性诊断。特别是，血清中的IgM抗体通常比IgG早几天出现。
作者认为，当下仍然迫切需要用于检测新冠病毒抗原（例如S和N蛋白）的ELISA试剂，这将是与病毒RNA检测高度互补的另一种检测的新方法。
六问：如何治疗？
在80%的病人中，新冠病毒引起的是自限性疾病，一般只需对症治疗，不必过度干预。对大批患者的流行病学调查表明，约有15％的病例出现严重肺炎。
截至2020年3月17日，全世界的总病死率为4％，也就是确诊人群中会有4％的死亡。武汉市的病死率为4.9％，湖北为4.6％，中国内地除湖北以外的地区为0.88％。作者认为，武汉的病死率较高的原因可能是医院严重超负荷、存在大量未确诊患者、不当治疗，或者是以上几个因素兼而有之。
迄今为止，针对新冠病毒，我们还没有特效药。世界各地也正在开展一些候选药物的临床试验。作者提醒，要注意一些药物的副作用，特别是类固醇的使用——
“比如，大家都知道，I 型干扰素（包括干扰素α2b和干扰素β在内）有抗病毒活性。感染初期，它们恰如所料对缓解病情有帮助。但是，在后期使用可能有加剧细胞因子风暴和炎症的风险。有必要注意一下的是，类固醇已被实验性地大范围的使用在治疗SARS，并且在治疗新冠方面仍受到一些中国医生的青睐，据说是能够阻止细胞因子风暴并预防肺纤维化。但是，类固醇对新冠肺炎有效的窗口非常狭窄。换句话说，只有在人类免疫反应已消除新冠病毒或者体内新冠病毒或多或少已对病情没有影响时，才能使用类固醇。否则，类固醇的免疫抑制作用会强烈刺激新冠病毒的复制，从而导致症状加重，病程加长，病毒释放量加大数十到上千倍，大幅度提升院内感染和继发感染的风险。多年前的动物实验已证明，即使很低剂量的类固醇已有刺激冠状病毒复制的作用。“
作者进一步指出，武汉一些患者出现肺部真菌感染，也有报告部分康复中的医护人员病毒核酸检测再次阳性，出现病程意外加长的情况，这些现象是否与使用类固醇有关，值得查明。
俄亥俄州立大学教授刘善虑就此向《知识分子》表示，“在激素治疗方面，我完全同意金冬雁教授的观点，应该适时慎用，不可滥用；否则会加重病情。”
七问：灭活疫苗是否可行？
如今，随着全球大流行，无症状或者发病前病毒传播、大量轻症患者、超级传播事件的发生，疫苗的研发特别的重要，不仅是为了预防，也为了能最终消灭病毒。
作为传统疫苗的一种，灭活疫苗的制造开发相对快速——病毒经过物理或者化学的方式可以失活，然后再用来刺激中和抗体的产生。不过，人们对于抗体依赖性的病毒感染增强现象和其他安全性问题仍然心存顾虑。
包括减毒活疫苗、重组疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗及载体疫苗等各种形式的疫苗都正在研发中。当然，从目前的报道看，一些疫苗已确定进入了人体试验阶段。
据美联社报道，3月16日，由 NIH 和 Moderna Inc.开发的 mRNA 疫苗在西雅图的 Kaiser Permanente 华盛顿健康研究所开展了人体试验，由45名健康志愿者参与。即使这些安全性测试顺利进行，任何在研的疫苗可能需要长达18个月才能提供给大众。
一般来说，疫苗的临床试验有三期，第一期由少数健康志愿者测试安全性，看有没有不良反应；第二期可以扩大到几百个病人，测量有效性；第三期，可以进一步扩大受试人群到数千。
另外，中国方面也有新的进展。也是在3月16日，由军事科学院军事医学研究院陈薇院士领衔的科研团队开发的重组新冠疫苗也获得批准，启动临床试验。
八问：病毒和疫情的起源
迄今为止，新冠病毒认为是来源于两个病毒，一是在云南发现的蝙蝠冠状病毒RaTG13，全基因组与新冠病毒有96.2%的同源性，但受体结合域的氨基酸序列一致性相对较低；二是在穿山甲身上发现的一群β属的冠状病毒，全基因组与新冠病毒只有90%的同源性，但在受体结合域有97.4%的氨基酸序列相同。
作者认为，这两种病毒都和新冠病毒紧密相关，但都不太可能具有直接的亲缘关系。关于新冠病毒的进化途径，也有研究者提出了重组、趋同和适应三种假说，但都缺乏直接证据。
究竟哪种动物是新冠病毒的储存宿主或者中间宿主，迄今尚不能确定。虽然华南海鲜批发市场被认为是最初的源头，但也有证据表明武汉其它野味市场也牵涉其中。而武汉市场里面，是不是有超级传播者也还没有确定。
就此问题，刘善虑告诉《知识分子》：“在病毒和疫情起源方面，大家比较关心的问题还有在冠状病毒病原体明确之前，这个病毒在武汉传播了多久，究竟有没有可能是别的地方传到武汉去的。我想，如果能在中国，美国和世界其他几个国家把去年9月份到11月份的流感和别的呼吸系统疾病的病人标本做一些新型冠状病毒的大规模抽样检查，在病毒核酸和抗体水平上，对回答这样的一个问题会有帮助。“
另外，刘善虑还认为，在中间宿主方面，华南海鲜市场的动物和环境标本的检测结果应该尽快公布，“大家都非常期待。这也是对病毒溯源方面重要的贡献。另外，蝙蝠病毒里面，还有没有比RaTG13 更为接近的冠状病毒，应该再深入研究，对研究新型冠状病毒的起源很重要。”
新冠病毒究竟从何而来，疫情究竟如何暴发，都还需要进一步的研究。
九问：为什么新冠病毒致病性不强？
如前所述，截至2020年3月17日，新冠病毒全世界的总病死率为4％，也就是确诊人群中会有4％的死亡；武汉市的病死率为4.9％，湖北为4.6％，中国内地除湖北以外的地区为0.88％。而卫生组织最近的分析估计，SARS的总体病死率在 14%到 15%之间；对 65 岁以上的人来说，病死率可能超过50%。
如果新冠病毒致病性的降低是由于在人体中适应的结果，论文作者认为，搞清楚适应的分子机理就是至关重要的研究课题。
在SARS和新冠肺炎中，细胞因子风暴是导致致病性炎症的根本原因。由于SARS冠状病毒在抑制抗病毒免疫和激活促炎反应方面极为有效，“因此比较一下新冠病毒和SARS冠状病毒在干扰素拮抗和炎症小体激活特性上，究竟有何不同之处，可收到画龙点睛之效”。
众所周知，这次的新冠病毒已经被重新命名为SARS-CoV-2，其疫情的严重程度与SARS有过之而无不及，已经波及到不仅全中国，而且是全世界。不幸的是，从这次疫情的暴发来看，2003年SARS疫情的很多经验和教训，依然未能汲取。
已经波及到全球多国的这次疫情未来会如何收场？作者认为，有两个可能的结局——
如果检疫和其他措施都没能把SARS-CoV-2从人类清除，则仍能够最终靠接种疫苗根除；
如果它减弱成为另一个社区获得性人类冠状病毒，引起轻度呼吸道疾病，类似于其他四种与普通感冒相关的人类冠状病毒，那也不是一场大灾难。
“我们该保持警惕，但是有理由保持审慎乐观。” 作者说，在SARS-CoV-2毒性进一步减弱之前，早期诊断、改善对重病患者治疗是降低死亡率的关键。
在武汉疫情得到控制，各地驰援的医疗队陆续返回，武汉乃至湖北人民的生活逐渐恢复的同时，后续的科研看来仍需继续加强。这些研究取得的结果，不但可以继续指导当下的疫情防控，也可以预防下一次大流行的发生。”我认为这篇文章总结的很好，关键的9个问题都涉及到了。” 刘善虑评论道。
